關(guān)聯(lián)審評再出細則！仿制國內(nèi)已上市的原料藥登記時可不與制劑關(guān)聯(lián)

 

　　為落實中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），為進一步明確原料藥、藥用輔料、藥包材（以下簡稱原輔包）與藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管有關(guān)事宜，保障原輔包供應(yīng)及合規(guī)使用，現(xiàn)就有關(guān)事項公告如下：

 

 

　　 （一）原輔包與藥品的關(guān)聯(lián)審評審批可由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關(guān)聯(lián)；也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑申請人一并提供原輔包研究資料；原則上對原輔包不再單獨審評審批，但仿制國內(nèi)已上市的原料藥除外。

 

　　 （二）原輔包在登記平臺登記，方便藥品制劑申請人進行選擇，為藥品制劑產(chǎn)品研發(fā)提供更多支持，同時也避免原輔包所有權(quán)人在審評過程中反復提供研究資料，減輕企業(yè)負擔。

 

　　 （三）原輔包登記人應(yīng)履行登記人相關(guān)義務(wù)，維護登記平臺原輔包信息，并對其登記資料的真實性負責。國內(nèi)原輔包生產(chǎn)企業(yè)一般應(yīng)作為原輔包登記人對所持有的產(chǎn)品自行登記。境外原輔包供應(yīng)商可以直接登記，也可委托1家中國境內(nèi)的法人機構(gòu)作為全權(quán)代理人進行登記，登記資料應(yīng)當為中文。原輔包登記委托人和代理機構(gòu)共同對登記資料的真實性負責。

 

　　 （四）藥品制劑申請人申報藥品注冊申請時，使用登記平臺的原輔包資料的，只需提供原輔包的登記號和原輔包登記人的使用授權(quán)書。若使用的原輔包未在登記平臺登記，則需要與制劑注冊申請一并提供相應(yīng)原輔包全套研究資料。

 

　　 （五）藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔主體責任，對選用的原輔包質(zhì)量及合法性負責，根據(jù)注冊管理和上市后生產(chǎn)管理的要求，對原輔包生產(chǎn)企業(yè)進行管理，保證藥品質(zhì)量。

 

　　 （六）監(jiān)管部門對原輔包登記人提交的技術(shù)資料負有保密責任，對登記平臺的技術(shù)信息保密。平臺只公開登記品種的基本信息（包括企業(yè)基本信息）和登記狀態(tài)標識。

 

 

　　 （七）原輔包按照登記資料技術(shù)要求在平臺登記，完成后獲得登記號。其中，原料藥登記按照原食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求執(zhí)行，并應(yīng)在登記前取得《藥品生產(chǎn)許可證》；藥用輔料和藥包材登記按照《藥用輔料研究資料要求（試行）》《藥包材研究資料要求（試行）》執(zhí)行。部分資料不能提供的，在說明理由后予以登記。原輔包登記操作具體要求在藥審中心官方網(wǎng)站公布，并及時更新。

 

　　 （八）藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關(guān)聯(lián)的，藥品制劑獲得批準時，即表明該關(guān)聯(lián)的原輔包通過技術(shù)審評，在登記平臺標識為“A”；未通過技術(shù)審評或尚未與制劑注冊進行關(guān)聯(lián)的標識為“I”。

 

　　關(guān)聯(lián)審評審批政策實施前曾經(jīng)取得批準證明文件并持續(xù)在制劑中使用的的原輔包，由國家藥品監(jiān)督管理局將批準信息轉(zhuǎn)入登記平臺并給予登記號，登記狀態(tài)標識為“A”，可繼續(xù)在原藥品中使用，國家公布禁止使用或者淘汰的原輔包除外。

 

　　 （九）仿制國內(nèi)已上市的原料藥，登記時可以不與藥品制劑關(guān)聯(lián)，即單獨登記，獨立審評，經(jīng)審評通過后，登記狀態(tài)標識為“A”，未通過審評的標識為“I”。時限按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》執(zhí)行。

 

　　 （十）完成登記的原輔包的基本信息在登記平臺公示，包括登記狀態(tài)標識（A或I）和產(chǎn)品基本信息。產(chǎn)品基本信息包括登記號、品種名稱、企業(yè)名稱（代理機構(gòu)名稱）、企業(yè)地址、產(chǎn)品來源、規(guī)格、更新日期和其他必要的信息。

 

　　 （十一）已在食品、藥品中長期使用且安全性得到證明的藥用輔料可不進行登記，由藥品制劑申請人在制劑申報資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑技術(shù)審評過程中認為有必要的，可要求藥品制劑申請人提供相應(yīng)技術(shù)資料。藥審中心將根據(jù)工作需要適時對該類產(chǎn)品名單進行更新。

 

　　 （十二）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺登記不收取費用。原料藥仍為行政許可，平臺登記和技術(shù)審評費用按原標準執(zhí)行。

 

 

　　 （十三）審評藥品制劑注冊申請時，原輔包研究資料不能滿足審評需要的，審評機構(gòu)應(yīng)要求藥品制劑申請人或原輔包登記人進行補正。補正資料可以由藥品制劑申請人直接遞交藥審中心，也可由原輔包登記人通過平臺補充完善登記信息。具體工作程序由藥品審評部門制定公布。

 

　　 （十四）原料藥標識為“A”的，表示原料藥通過審評審批，但不再發(fā)給藥品批準文號，原料藥登記人可以自行在登記平臺打印《藥品注冊批件》《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，用于辦理GMP認證、藥品進口通關(guān)等。該批準證明文件有效期與登記平臺狀態(tài)標識相關(guān)聯(lián)。

 

　　與制劑申報資料一并提交研究資料的原料藥，監(jiān)管部門在制劑批準證明文件中標注原料藥相關(guān)信息，可用于辦理原料藥GMP認證、藥品進口通關(guān)等。

 

　　 （十五）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請GMP認證程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，取得藥品GMP證書后應(yīng)在登記平臺更新登記信息。

 

　　 （十六）審評通過的原輔包登記信息可以進行補充完善和變更。原輔包登記信息應(yīng)當包含場地管理文件信息，具體文件格式另行發(fā)布。原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，要提交變更申請。原料藥的非技術(shù)類變更、藥用輔料和藥包材的重大變更和中等變更應(yīng)及時在登記平臺更新信息。原輔包的微小變更可以在年度報告中一并提交。具體工作程序由藥品審評部門制定公布。

 

　　 （十七）原輔包的任何變更均需及時告知相關(guān)藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人），藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人）應(yīng)就變更對制劑質(zhì)量的影響情況進行評估或研究。

 

　　 （十八）已上市制劑變更原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學藥品變更研究技術(shù)指導原則（一）》《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導原則等要求開展研究。其中擬使用的原輔包登記狀態(tài)標識為“I”的，應(yīng)報藥審中心進行關(guān)聯(lián)審評審批；擬使用的原輔包登記狀態(tài)標識為“A”的，但相應(yīng)制劑為《上市藥品目錄集》收載的藥品和進口藥品，需要提交補充申請報藥審中心審評，其他制劑變更原輔包標識為“A”的供應(yīng)商報省局備案。補充申請或備案申請均應(yīng)提交相關(guān)研究資料。

 

　　 （十九）境外原輔包供應(yīng)商更換代理機構(gòu)的，提交相關(guān)證明性資料后予以變更（提供境外廠商委托新的代理機構(gòu)申報的委托書、公證文書及其中文譯本、新的代理機構(gòu)營業(yè)執(zhí)照復印件，境外廠商解除原代理機構(gòu)委托關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯本）。

 

 

　　 （二十）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局對獲得關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥（登記狀態(tài)標識為“A”的）按照藥品進行上市后管理，生產(chǎn)企業(yè)需取得《藥品生產(chǎn)許可證》，按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求開展認證檢查。

 

　　 （二十一）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)加強對本行政區(qū)域內(nèi)制劑企業(yè)的監(jiān)督檢查，督促制劑企業(yè)履行藥用輔料和藥包材的供應(yīng)商審計責任。藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后不再換發(fā)新證，對其生產(chǎn)場地按本公告要求進行管理。

 

　　 （二十二）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)登記信息對藥品上市許可持有人所使用的藥用輔料和藥包材供應(yīng)商開展有因延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)要求制劑企業(yè)不得使用相關(guān)產(chǎn)品，并對已上市產(chǎn)品開展評估和處置。延伸檢查可由制劑企業(yè)所在地省局組織開展，也可由其聯(lián)合藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)所在地省局開展。

 

　　 （二十三）藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場檢查按《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》開展檢查，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查按《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》開展檢查。

 

 

　　 （二十四）本公告自xx年xx月xx日起實施。原發(fā)布的原輔包相關(guān)文件與本公告不一致的，以本公告為準。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）同時廢止。

 

　　特此公告。

 

 

 

 

 

　　藥品制劑所用的部分矯味劑、香精、色素、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料可不按照146號公告要求進行登記，具體如下：

 

　　1.矯味劑（甜味劑）：如蔗糖、單糖漿、甘露醇、山梨醇、糖精鈉、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇等。該類品種僅限于在制劑中作為矯味劑（甜味劑）使用。

 

　　2.香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香蘭素等。執(zhí)行食品標準的，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB 2760《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》、GB 30616《食品安全國家標準 食品用香精》及GB 29938《食品安全國家標準 食品用香料通則》等相關(guān)要求。

 

　　3.色素（著色劑）：如氧化鐵、植物炭黑、胭脂蟲紅等。執(zhí)行食品標準的，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB 2760《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》等相關(guān)要求。

 

　　4.pH調(diào)節(jié)劑（包括注射劑中使用的pH調(diào)節(jié)劑）：如蘋果酸、富馬酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸（鈉、鉀鹽）、酒石酸、氫氧化鈉、濃氨溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

 

　　5.僅作為輔料使用、制備工藝簡單、理化性質(zhì)穩(wěn)定的無機鹽類（包括注射劑中使用的無機鹽類）：如碳酸鈣、碳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉等。

 

　　6.口服制劑印字使用的無苯油墨。

 

　　上述藥用輔料，現(xiàn)行版《中國藥典》已收載的，應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》要求；現(xiàn)行版《中國藥典》未收載的，應(yīng)符合國家食品標準或現(xiàn)行版美國藥典/國家處方集、歐洲藥典、日本藥典、英國藥典標準要求；其他輔料，應(yīng)符合藥用要求。